多肽固相合成法发明
多肽固相合成法是由R.Bruce Merrifield发明的。发明者：R.Bruce Merrifield是固相肽合成法的发明者，这一方法极大地推动了多肽合成技术的发展。
固相肽合成法，英文名SPPS，是一种高效便捷的多肽合成技术。它的基本步骤如下：首先，使用不溶于水的氯甲基聚苯乙烯树脂作为固相载体，将带有氨基保护基团（X）的氨基酸连接上去。在三氟乙酸的作用下，保护基被去除，第一个氨基酸成功结合到树脂上。
进入20世纪50年代，有机化学家们的贡献显著，他们成功合成了众多生物活性多肽，如催产素和胰岛素，同时在氨基酸保护基和合成方法上取得了重要突破，为固相合成法的诞生奠定了坚实的基础。
化学合成多肽现在可以在程序控制的自动化多肽合成仪上进行。Merrifield成功地合成出了舒缓激肽（9肽）和具有124个氨基酸残基的核糖核酸酶。1965年9月，中国科学家在世界上首次人工合成了牛胰岛素。
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多肽固相合成法活化基团Fmoc与tBoc
多肽固相合成法中的活化基团Fmoc与tBoc具有以下特点和区别：Fmoc： 特点：在多肽固相合成法中，Fmoc因其高效性和易去除性而被广泛使用。Fmoc保护基团在碱性条件下易于去除，从而暴露出氨基进行下一步反应。
在多肽固相合成法中，该过程本质上是通过反复添加氨基酸构建肽链，遵循从C端到N端的合成顺序。这种方法极大地简化了每一步产物的纯化步骤。为了防止副反应，氨基酸侧链通常会被保护起来，而C端的羧基则是反应中唯一未被保护的部分，需要预先活化。
多肽合成是一个固相合成顺序，通常从C端（羧基端）向N端（氨基端）进行。传统的多肽合成是在溶液中进行的，称为液相合成法。自1963年Merrifield成功发展了固相多肽合成方法（SPPS）以来，该方法经过不断改进和完善，现已成为多肽和蛋白质合成中的一个常用技术。
多肽固相合成法氨基、羧基、侧链的保护及脱除
在多肽固相合成过程中，为了得到特定氨基酸顺序的多肽，关键步骤包括氨基、羧基和侧链的保护及最终的脱除。保护氨基通常采用烷氧羰基，如叔丁氧羰基（BOC），它在酸性条件下容易脱除。Fmoc（芴甲氧羰基）也是一种常用保护基，对酸稳定，可用哌啶-CH2CL2或DMF脱除，如今Fmoc合成法得到广泛应用。
要成功合成具有特定的氨基酸顺序的多肽，需要对暂不参与形成酰胺键的氨基和羧基加以保护，同时对氨基酸侧链上的活性基因也要保护，反应完成后再将保护基因除去。同液相合成一样，固相合成中多采用烷氧羰基类型作为α氨基的保护基，因为这样不易发生消旋。
固相合成法在多肽侧链保护中广泛应用，以减少副反应和提高合成效率。 对于Asp和Glu的羧基，传统上采用t-Bu保护，但存在副反应生成酰亚胺。新的保护基如环烷醇酯和金刚烷醇酯可减轻这个问题，它们可用TMSOTf除去。
Boc多肽合成法是经典方法，使用Boc作为氨基保护基，通过TFA脱除保护基。合成时，Boc保护的氨基酸与树脂连接，TFA处理后，N端用弱碱中和。肽链的延长通过DCC活化和偶联反应完成，最后使用HF或TFMSA从树脂上解离合成的目标多肽。Boc多肽合成法存在一些问题，如多肽易从树脂上脱落，酸性条件下氨基酸侧链不稳定。
氨基、羧基、侧链的保护及脱除 要成功合成具有特定的氨基酸顺序的多肽，需要对暂不参与形成酰胺键的氨基和羧基加以保护，同时对氨基酸侧链上的活性基团也要保护，反应完成后再将保护基团除去。近年来，FMOC合成法得到了广泛的应用。
在多肽固相合成后的HPLC分析和纯化过程中，关键的步骤是使用高压液相色谱技术。这种技术依赖于柱子和泵系统，它们能够承受高压，允许使用微粒（3-10微米）作为填料。这样，几分钟内，多肽就能得到高度的分析效果。HPLC主要分为离子交换和反相两种类型。
如何保证固相多肽合成(SPPS)中的肽纯度和产量
固相多肽合成（SPPS）是制备多肽的关键技术，目标是确保产物的高纯度和高产量。在合成过程中，需要精确控制各环节，以降低副产物和未反应基团的影响，从而提升最终肽的纯度。确定肽纯度的方法包括反相高效液相色谱法（RP-HPLC）和质谱法（MS），此外，氨基酸分析也可用于计算肽的产量。
通过调整pH值、离子强度或两者，多肽可以通过洗脱步骤从柱子上分离，通常先用低离子强度溶液，然后逐渐增加强度。一个例子是使用强阳离子交换柱，如sulfoethylaspartimide在酸性环境中进行分离。
提高多肽稳定性的方法主要包括定点突变、化学修饰、添加剂的应用以及冻干技术。首先，通过基因工程手段，定点突变可以替换导致不稳定性的氨基酸残基，或者引入有利于稳定性的氨基酸，从而增强多肽的稳定性。其次，化学修饰是提升多肽稳定性的重要手段，其中PEG修饰最为常见。
固相合成（SPPS）和液相合成（LPPS）各有优缺点。SPPS，如Fmoc法，以其温和的反应条件、高收率和自动化潜力而受青睐，但环境友好性不足。对于长肽链，SPPS效率下降，液相合成（LPPS）则更适合短肽，但产量和纯度随链长降低。
在多肽固相合成法中，固相载体的选择至关重要，它决定了合成过程的效率和稳定性。
液相合成的优点： 适合短肽合成：LPPS在短肽的合成中具有优势，产量和纯度相对较高。液相合成的缺点： 产量和纯度随链长降低：随着肽链长度的增加，LPPS的产量和纯度会逐渐降低。综上所述，固相合成和液相合成在制备多肽时各有优缺点。
多肽固相和液相合成的优缺点分别是什么?
1、固相合成和液相合成制备多肽的优缺点如下：固相合成的优点： 温和的反应条件：SPPS通常在较为温和的条件下进行，有利于保护氨基酸侧链不受破坏。 高收率：由于固相载体可以有效地分离和纯化反应产物，因此SPPS通常具有较高的收率。 自动化潜力：SPPS过程易于自动化，可以大大提高多肽合成的效率和准确性。
2、综上所述，固相多肽合成在快速合成长肽链方面表现出色，但面临成本高和纯化难的挑战；液相合成在成本和纯化效率上更具优势，但合成能力受限于短肽。在实际应用中，通常会采用固液相结合的方法，以充分利用两种技术的优势。
3、固相合成（SPPS）和液相合成（LPPS）各有优缺点。SPPS，如Fmoc法，以其温和的反应条件、高收率和自动化潜力而受青睐，但环境友好性不足。对于长肽链，SPPS效率下降，液相合成（LPPS）则更适合短肽，但产量和纯度随链长降低。
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